Erschließung multidimensionaler Krebstherapeutika mithilfe der geometrischen Datenwissenschaft

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8255 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Bei personalisierten Ansätzen zur Krebstherapie geht es in erster Linie um die Identifizierung von Patientengruppen, die am wahrscheinlichsten von zielgerichteten Medikamenten profitieren. Eine solche Schichtung hat zu einer Fülle von Designs klinischer Studien geführt, die aufgrund der Notwendigkeit, Biomarker und Gewebetypen einzubeziehen, oft zu komplex sind. Viele statistische Methoden wurden entwickelt, um diese Probleme anzugehen; Bis eine solche Methodik verfügbar ist, hat sich die Krebsforschung jedoch neuen Herausforderungen gestellt. Um nicht aufzuholen, ist es daher notwendig, parallel neue Analyseinstrumente zu entwickeln. Eine der Herausforderungen bei der Krebstherapie besteht darin, mehrere Therapien effektiv und angemessen auf empfindliche Patientenpopulationen auszurichten, basierend auf einer Reihe von Biomarkern für mehrere Krebsarten und darauf abgestimmten zukünftigen Studiendesigns. Wir stellen neuartige geometrische Methoden (mathematische Theorie der Hyperflächen) zur mehrdimensionalen Visualisierung komplexer Krebstherapiedaten sowie eine geometrische Darstellung des Designraums für onkologische Studien in höheren Dimensionen vor. Die Hyperflächen werden verwendet, um Masterprotokolle zu beschreiben, die auf ein spezifisches Beispiel eines Korbversuchsdesigns für Melanome angewendet werden, und so einen Rahmen für die weitere Einbeziehung von Multi-Omics-Daten als mehrdimensionale Therapeutika zu schaffen.

Moderne Krebstherapeutika, die auf in der DNA beobachteten Treibermutationen basieren, haben das Ziel, einfach ein Medikament oder eine Therapie zu finden, die dem bestehenden Behandlungsstandard für alle Patienten überlegen ist, zu einem Paradigma verlagert, bei dem höchstwahrscheinlich gezielte Therapien einer bestimmten Teilpopulation von Patienten angeboten werden zu profitieren. Eine solche Landschaft der „personalisierten Medizin“ ist vor allem aufgrund von Mutationen plausibel geworden, die nicht nur für das Tumorwachstum verantwortlich sind, sondern auch Ziele für den Wirkmechanismus des Krebsmedikaments bilden und so Behandlungsentscheidungen leiten. Beispielsweise zielt Vemurafenib unter anderem auf die BRAF-Mutation bei fortgeschrittenem Melanom ab, Trastuzumab auf Her2 bei Brustkrebs und Crizotinib auf die ALK-Mutation bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Die Patienten werden auf das Vorhandensein oder Fehlen der interessierenden Mutation untersucht und erhalten entsprechend eine „Biomarker“-Signatur. Einige Biomarker verfolgen, wie sich der Krebs bei einer Person entwickelt, und helfen so bei der Krankheitsprognose, andere sagen voraus, ob die Person mit einer positiven Biomarker-Signatur positiv auf einen Eingriff reagieren wird, und einige könnten beide Rollen spielen. Diese grundlegenden Entwicklungen in der Krebsgenomik haben zu einem Anstieg neuartiger Biomarker-gesteuerter klinischer Studiendesignansätze in der gesamten Arzneimittelentwicklungspipeline geführt1,2,3. Doch bei klinischen Studien, bei denen wir von „kleinen Daten“ zu hochdimensionalen Biomarkerdaten skalieren, stellt die Notwendigkeit, deren Form und Struktur zu verstehen, eine wichtige Forschungslücke in der Literatur dar, für die geeignete Visualisierungstechniken erforderlich sind.

Wenn experimentelle Behandlungsoptionen von einem oder mehreren Biomarkern innerhalb einer einzelnen Krebsart abhängen, können mehrere Behandlungen parallel in einer sogenannten Umbrella-Studie evaluiert werden4,5. Bei den häufig randomisierten Teilstudien kann es sich um zweiarmige Vergleiche oder um mehrarmige Vergleiche mehrerer Arzneimittel innerhalb jeder Teilstudie handeln. Es wurden neue Ansätze für Krebsstudien, sogenannte „Basket Trial Designs“, vorgeschlagen, um eine effiziente Untersuchung einer neuen Therapie zu ermöglichen, die auf eine bestimmte Mutation abzielt, die in mehreren Tumortypen vorhanden sein kann6,7,8. In einer Basket-Studie werden Patienten mit einer gemeinsamen Mutation aus Populationen mit unterschiedlichen Tumortypen rekrutiert und können aufgrund der Übernahme von Informationen zwischen Tumortypen effizienter sein als separate Studien. Der Effekt einer experimentellen Behandlung kann dann sowohl in der gesamten rekrutierten Gruppe als auch in den einzelnen Tumortypen beurteilt werden. Komplexere Studien, bei denen rekrutierte Patienten unterschiedliche Tumortypen sowie unterschiedliche Mutationen aufweisen, sind die sogenannten Matrixstudien9, die als Sonderfälle sowohl Korb- als auch Umbrella-Studien umfassen.

Bei Krebs sind die am Ende einer klinischen Studie gesammelten Daten jedoch aufgrund der großen Anzahl von Tumorarten und Mutationen nicht mehr klein, sondern möglicherweise groß und mehrdimensional, sodass standardmäßige statistische Techniken möglicherweise nur von begrenztem Nutzen sind. In der Community werden fortlaufend Anstrengungen unternommen, Techniken des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz zu nutzen, um Datensätze zu synthetisieren und Klassifizierungsalgorithmen zu ändern. Diese Methoden tragen jedoch wenig zu unserem Verständnis der mehrdimensionalen Daten bei, da wir es bereits mit mehreren Mutationen, mehreren Tumortypen und mehreren Behandlungen zu tun haben. Und das ist nur die Spitze des Eisbergs. Mutationen sind nicht die einzigen molekularen Aberrationen, von denen bekannt ist, dass sie eine Schlüsselrolle bei der Prognose und Behandlungsvorhersage spielen. Es gibt auch mehrere andere Bereiche von Krebs, nämlich das Epigenom, das Transkriptom, das Proteom und das Metabolom, die alle umfangreiche Daten liefern und eine Vielzahl von Daten verwenden Mithilfe von Sequenzierungstechnologien können Genexpression und -aktivierung sowie unterschiedliche Proteinniveaus in Zelllinien gemessen werden, was die Differenzierung von Blut in normale Zellen und Krebszellen ermöglicht. Es steht unmittelbar bevor, dass eine Abkehr von den vereinfachten genomischen Definitionen molekularer Ziele multiomische Daten umfassen wird, um neue Arzneimittelziele und damit neue therapeutische Kandidaten zu identifizieren10,11. Wie geht man dann mit diesen zusätzlichen Dimensionen um, wenn unsere Dimensionsnavigationsfähigkeiten für Matrixversuche selbst etwas eingeschränkt sind? Dies motiviert unser Ziel, multiomische Daten als mehrdimensional zu visualisieren und darzustellen sowie den damit verbundenen Versuchsdesignraum zu visualisieren.

Wir verfolgen einen mathematischen Ansatz, um das oben genannte Problem anzugehen, und glauben, dass die Verwendung der Geometrie der intuitivste Weg ist, die Struktur mehrdimensionaler Datensätze zu verstehen. In dieser Arbeit legen wir den Grundstein für eine Reihe künftiger neuartiger geometrischer Forschungen zur Krebstherapie, indem wir eine geometrische Darstellung von Masterprotokollen bereitstellen, die die Navigation zwischen mehreren Dimensionen erleichtert. Unsere Hypothese ist, dass der Designraum eines Masterprotokolls eine Hyperfläche (Hypersphäre oder Hyperwürfel) mit Projektionen auf eingebettete niedrigerdimensionale Unterräume ist.

Geometrie ist ein altes Fach und Datenwissenschaft ist auch nicht neu. Das Einzigartige ist ihr Zusammenfluss. Unter Geometrie versteht man das Studium visueller mathematischer Konzepte wie Linie, Kreis, Kurve usw. zum Nachweis von Beziehungen, die zur Lösung komplexerer mathematischer Probleme verwendet werden. Die Geometrie ist jedoch im Kern praktisch, da sie versucht, reale Probleme zu lösen, beispielsweise auf dem Gebiet der Optik, der Berechnung von Flugbahnen von Raketen usw., und ist daher eng mit der Technik verknüpft. Data Science hingegen ist ein Zweig der angewandten Mathematik, der sich mit numerischen Daten beschäftigt. Hierbei handelt es sich um Variablen in Form von Merkmalen (durch Verfeinerung, Auswahl und Verarbeitung) und Zielvariablen mit dem Ziel, mithilfe bekannter Daten auf methodische und logische Weise eine unbekannte Größe zu finden. Eine solche Denkweise weist Parallelen in der Geometrie auf, die Menschen dabei half, Pyramiden zu bauen und verschiedene architektonische Meisterleistungen zu vollbringen, und die auch viele moderne Algorithmen des maschinellen Lernens hervorbrachte. Die Geometrie ist durch das Studium von Formen, Proportionen und Beziehungen der Schlüssel zur Visualisierung bestimmter Datenanalyseprobleme, die sonst möglicherweise unverständlich wären.

Tatsächlich bietet die Geometrie das geeignete mathematische Werkzeug, um die Strukturmerkmale komplexer mehrdimensionaler Datensätze zu verstehen12,13. Insbesondere die Untersuchung von „topologischen Räumen“ oder „Mannigfaltigkeiten“ (mathematische Bezeichnung für euklidische Räume) mit eingebetteten Unterräumen niedrigerer Dimensionen wird in geometrischen Objekten erfasst, die als „Hyperflächen“ bekannt sind14,15. Wenn man den klinischen Designraum vom traditionellen Aufbau von Behandlungen, die auf Krankheitsklassifikatoren abzielen (2-dimensional), zu Behandlungen aufbaut, die zusätzlich auf Biomarker abzielen (3-dimensional), kommt es zu einer natürlichen Einbettung des n-dimensionalen in den n + 1-dimensionalen euklidischen Raum, wodurch Hyperflächen entstehen die mathematischen Werkzeuge der Wahl.

Mathematisch ist eine Hyperoberfläche als eine n-dimensionale Mannigfaltigkeit definiert, die in den umgebenden euklidischen (n + 1)-dimensionalen Raum \({\mathbb{R}}\)n+1 reellwertiger Ganzzahlen eingebettet ist. Sogar der triviale Fall von n = 0 wird eine 0-dimensionale Mannigfaltigkeit in \({\mathbb{R}}\) (oder eine 0-dimensionale Hyperfläche) sein, Beispiele hierfür sind die Grenze eines Liniensegments, also ein Punktpaar an beiden Enden , die als 0-Kugel oder 0-Würfel bezeichnet werden kann (Abb. 1a). Für n = 1, also eine eindimensionale Mannigfaltigkeit in \({\mathbb{R}}\)2 (oder eine eindimensionale Hyperfläche), gilt y = f(x) als einwertige Funktion einer reellen Variablen. Denken Sie an eine Kurve in einer zweidimensionalen Ebene. Beispiele hierfür sind die 1-Kugel, die als Grenze einer Scheibe definiert ist, die ein Kreis mit einem bestimmten Radius ist; Der 1-Würfel ist als Grenze einer Reihe von Liniensegmenten definiert, die ein Quadrat oder ein Rechteck sein können (Abb. 1b). In ähnlicher Weise ist n = 2 eine zweidimensionale Mannigfaltigkeit in \({\mathbb{R}}\)3 (oder eine zweidimensionale Hyperfläche) mit y = f(x1,x2) als der bekannteren Hyperebene oder informell dem Konturdiagramm . Beispiele hierfür sind die 2-Kugel, die als Grenze einer gewöhnlichen Kugel definiert ist, also die Oberfläche einer gewöhnlichen 3D-Kugel, oder ein 2-Würfel als Grenze einer 3D-Anordnung von Liniensegmenten, also einem Netz (Abb. 1c). Für n = 3, y = f(x1,x2,x3), d. h. eine dreidimensionale Mannigfaltigkeit in \({\mathbb{R}}\)4 (oder eine dreidimensionale Hyperfläche), wobei die 3-Kugel definiert ist als Grenze einer 4-Kugel, also einer gewöhnlichen 3D-Kugel, oder eines 3-Würfels, definiert als Grenze eines 4-Würfels, also eines gewöhnlichen Würfels (Abb. 1d).

Beispiele für Hyperflächen. (a) n = 0 stellt eine 0-Kugel oder einen 0-Würfel dar, wobei die Grenze der Linie das Punktpaar {c − r, c + r} ist, (b) n = 1 dargestellt durch eine 1-Kugel (Grenze). einer Scheibe) oder 1-Würfel, (c) n = 2 ist eine Hyperebene, die eine 2-Kugel (Oberfläche einer gewöhnlichen 3D-Kugel) oder ein 2-Würfel (Netz eines 3D-Arrays) sein kann, und (d) n = 3 ist eine Hyperfläche, die eine 3-Kugel (gewöhnliche 3D-Kugel, nicht nur die Oberfläche einer 4-Kugel namens Glome) oder ein 3-Würfel (gewöhnlicher Würfel, nicht nur das Netz einer 4-Kugel) sein kann. Würfel namens Tesserakt).

Im Allgemeinen bildet ein n-Würfel daher die Grenze eines (n + 1)-dimensionalen Hyperwürfels (dh eines niedrigerdimensionalen Würfels, der in einen höherdimensionalen Würfel eingebettet ist). Mithilfe wohldefinierter stereographischer Projektionen kann man vom Raum der n-Kugeln zum Raum der n-Würfel gelangen14. Solche Projektionen erleichtern die Reduzierung einer (n + 1)-Hyperfläche auf eine n-Hyperfläche, bieten einen natürlichen Rahmen zur Erfassung mehrerer Dimensionen und damit auch die strukturelle Darstellung mehrdimensionaler geschichteter klinischer Studiendaten gegenüber „Masterprotokollen“, die mehrere umfassen Tumorarten, mehrere Mutationen und mehrere Medikamente16,17,18. Wir schlagen vor, dass der Entwurfsraum eines Masterprotokolls eine Hyperfläche (Hypersphäre oder Hyperwürfel) ist, in der Korb- und Regenschirm-Versuchsentwürfe durch Projektionen solcher Hyperflächen als Unterräume entstehen. Um die geometrische Darstellung für Master-Protokolle festzulegen, betrachten wir den 3-Würfel (Grenze eines 4-Würfels), bei dem es sich um einen gewöhnlichen Würfel handelt, der als „Master-Verteiler“ (d. h. Designraum eines Master-Protokolls) betrachtet werden kann ) wobei die drei verschiedenen Dimensionen darstellen (Abb. 2a)

zusammen mit Beispielen der Dimensionen B und C für gezielte Krebstherapien (Abb. 2b).

Master-Verteiler. (a) Die 3 Dimensionen eines Master-Protokolls für einen generischen Krankheitsbereich, dargestellt als 3D-euklidischer Raum, genannt Master-Mannigfaltigkeit, (b) Master-Protokoll für Krebserkrankungen, dargestellt als Master-Mannigfaltigkeit durch Zuordnung der Dimension von Krankheitsklassifikatoren zu Tumortypen und Biomarker für DNA-Treibermutationen.

Der vorgeschlagene Master-Verteiler kann für jeden Therapiebereich gegossen werden. Lassen Sie uns nun anhand unseres Schwerpunkts Onkologie veranschaulichen, wie dieser für eine gezielte Krebstherapie eingesetzt werden kann. Die Dimension T, die Behandlungen mit oder ohne Steuerarm T0 darstellt, wird unverändert als Voraussetzung übernommen. Die Dimension B, die prädiktive Biomarker darstellt, wird mit den DNA-Treibermutationen gefüllt, während Dimension C, die die Krankheitsklassifikatoren darstellt, mit dem Gewebetyp oder Tumortyp gleichgesetzt wird. Es ist wichtig zu beachten, dass die Achsen B, T und C der Master-Mannigfaltigkeit „nominal“ und nicht kontinuierlichwertig sind. Daher spielt es keine Rolle, wo entlang der Achsen die verschiedenen Komponenten platziert werden, solange alle Elemente jeder Dimension vorhanden sind Set sind im Lieferumfang enthalten. Es wäre daher nicht richtig anzunehmen, dass die Biomarker-Dimension B unterschiedliche Ebenen eines bestimmten Biomarkers erfasst; Vielmehr erfasst es eine Reihe verschiedener Biomarker. Bei der Konstruktion des 3-Würfels wird auch davon ausgegangen, dass sich die drei gewählten Dimensionen gegenseitig ausschließen, da es keine Überlappung zwischen den drei Achsen B, T und C gibt. Dies ist im Kontext der Zielsetzung durchaus sinnvoll Krebstherapien, da es kaum Raum für Verwirrung zwischen Behandlungen, Biomarkern und Krankheitsklassifikatoren geben wird.

Die oben beschriebene vereinfachte dimensionale Darstellung hilft, den Designraum von Masterprotokollen zu visualisieren. Lassen Sie uns sehen, wie wir neue Korb- und Regenschirmdesigns erkennen, wiederherstellen oder sogar neue entwerfen können. Sobald wir die Mutation(en) identifiziert haben, auf die der Wirkungsmechanismus des interventionellen Medikaments abzielt, können wir die Dimension B festlegen und Projektionen auf der zweidimensionalen T,C-Ebene erstellen, um die Basket-Studiendesigns zu erhalten (Abb. 3a). Wie erwartet zielt dieses Design auf Mutationen ab, die bei verschiedenen Tumortypen vorhanden sind. Wenn wir uns als nächstes auf einen bestimmten Tumortyp konzentrieren, behalten wir die Dimension C bei und nehmen Projektionen auf der B-T-Ebene, die die Anreicherung (Abb. 3b), den Regenschirm (Abb. 3c) und den komplexeren Matrixversuch ergeben Designs (Abb. 3d), die alle als eingebettete Unterräume des Designraums von Masterprotokollen erhalten werden. Wir erinnern uns, dass in Basket-Designs Untergruppen durch den Tumortyp definiert werden, während in Umbrella- und Enrichment-Designs die Untergruppen durch Mutationen definiert werden.

Projektionen, die Masterprotokoll-Versuchsentwürfe als Unterräume ergeben.

Im nächsten Abschnitt implementieren wir das Framework von Hyperoberflächen an einem konkreten Beispiel eines Korbversuchsdesigns in der Onkologie.

Im Jahr 19 wurden unterschiedliche Muster genetischer Veränderungen, nämlich die N-RAS- und BRAF-Mutationen, in vier Gruppen primärer Melanome (Chronischer sonneninduzierter Schaden (CSD), Nicht-CSD, Schleimhaut, Akral) untersucht, da diese Mutationen im Gewebe gefunden wurden Proben mit dem Potenzial, das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen. Die Analyse zeigte, dass Mutationen in BRAF signifikant mit Melanom-Subtypen assoziiert waren, während N-RAS-Mutationen keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den vier Melanomtypen aufwiesen. Da die BRAF-V600-Mutation zur Aktivierung der Downstream-Signalisierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase führte, wurde Vemurafenib als zielgerichtetes Medikament identifiziert, das diese Kinase hemmt. Dies führte zu einer verbesserten Überlebensrate für die BRAF-definierte Biomarker-positive Untergruppe bei metastasiertem Melanom. Wir fassen diese Erkenntnisse nun geometrisch zusammen, indem wir die oben definierte Hauptmannigfaltigkeit (d. h. den 3-Würfel) mit den 3 Dimensionen verwenden:

wie in Abb. 4a dargestellt. Der schattierte Teil der Hyperfläche stellt einen statistisch signifikanten Zusammenhang dar. Diese unkomplizierte Hyperfläche ermöglicht uns dann eine Projektion, indem wir die Dimension B der signifikanten BRAF-Mutation auf der 2D-Ebene mit den Dimensionen von Behandlung und Klassifikatoren fixieren (Abb. 4b). Wie man sieht, ergibt sich aus dieser Darstellungsweise bereits ein mögliches Korbdesign für die dann folgende Studie zu Vemurafenib bei Melanomkrebs.

Signifikante Assoziation von BRAF mit Melanomtumortypen, die zum Korbdesign von Vemurafenib führte.

Nach der verbesserten Überlebensrate von BRAF-positiven Patienten bei Melanomkrebsarten identifizierte die Charakterisierung der genetischen Landschaft von Tumortypen, dass BRAF-V600-Mutationen auch bei vielen Nicht-Melanomkrebsarten20 mit schlechten Überlebensergebnissen verbunden sind. Dies motivierte dann eine der ersten bekannten Korbstudien, um die Wirksamkeit von Vemurafenib bei der Bekämpfung bestimmter BRAF-V600-mutierter Nicht-Melanom-Krebsarten zu untersuchen21. Das ursprüngliche Studiendesign zu Beginn der Studie unterschied sich von dem 21 veröffentlichten Studiendesign, da die Gruppierung verschiedener Tumortypen im Laufe der Studie geändert wurde. Daher unterscheidet sich auch der veröffentlichte Entwurf vom Entwurf nach der Anpassung. Wir erklären nun den Entwurf geometrisch anhand der beiden unterschiedlichen Zeitpunkte. Zu Beginn des Versuchs waren die drei Dimensionen des Hauptverteilers (3-Würfel):

wie in Abb. 5a dargestellt. Zu den Tumorarten „Alle anderen“ gehörten Gebärmutterhalstumor, Gehirntumor, Kopf-Hals-Tumor, Speiseröhren- und Magentumor, Bauchspeicheldrüsentumor, Sarkom und unbekanntes Primärkarzinom. Auch hier ergibt eine Projektion auf die 2D-Ebene nach der Fixierung des Biomarkers BRAF den Korb verschiedener, durch BRAF markierter Tumortypen (Abb. 5b).

Ursprüngliches Vemurafenib-Korb-Studiendesign für BRAF-mutierte Nicht-Melanom-Krebsarten.

Das adaptive Plattformdesign ermöglichte Änderungen während des Tests. Insbesondere aufgrund der Vemurafenib-Resistenz bei Darmkrebs musste für diese tumorspezifische Kohorte ein Anti-EGFR-Antikörper, Cetuximab, kombiniert werden. Darüber hinaus mussten Brustkrebserkrankungen aufgrund von Problemen bei der frühen Rekrutierung in die Untergruppe „Alle anderen“ aufgenommen werden, während Eierstockkrebs und Multiples Myelom aufgrund unzureichender Zahlen ausgelassen wurden. Stattdessen wurden zwei neue Tumortypen (Krankheitsklassifikatoren) hinzugefügt, nämlich die Erdheim-Chester-Krankheit (ECD)/Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) und der anaplastische Schilddrüsenkrebs. Alle Änderungen nach der Anpassung können innerhalb des Hyperflächen-Frameworks einfach angepasst werden, indem der Dimensionssatz des 3-Würfels geändert wird:

wie in Abb. 6a dargestellt. Wie zuvor ergibt die Projektion des Biomarkers auf die 2D-Ebene der Behandlungen und Klassifikatoren das Korbdesign von Vemurafenib (Mono- und Kombinationstherapie), das auf die BRAF-Mutation für die oben genannten Nicht-Melanom-Krebsarten abzielt (Abb. 6b). Diese Darstellung stellt daher eine genaue Darstellung der Tumorsubtypen vor und nach der Anpassung dar, wenn man sie mit der ursprünglichen Abbildung des Studiendesigns vergleicht, die 21 veröffentlicht wurde und die Kohorte „Alle anderen“ verdeckt und fälschlicherweise Eierstockkrebs und multiples Myelom als Kohorten vorschlägt, da sich diese nicht gebildet haben Teil der Analyse.

Design der Vemurafenib-Basket-Studie für BRAF-mutierte Nicht-Melanom-Krebsarten nach Anpassung.

Die Abbildungen 4, 5 und 6 veranschaulichen die Nützlichkeit des Master-Mannigfaltigkeits-(3-Würfel-)Hyperflächengerüsts, um nicht nur die statistisch signifikante Assoziation geometrisch zu erfassen, sondern auch relevante Projektionen auf die 2D-Ebenen, wodurch sofort das in die Mannigfaltigkeit eingebettete Korbversuchsdesign offengelegt wird, das liefern würde nützliches Visualisierungstool für klinische Forscher zur Planung einer Studie. Ähnlich wie im obigen Beispiel eines Korbversuchsdesigns kann der Hauptverteiler als Regenschirmversuch (z. B. FOCUS 44 und Lung-MAP5) oder tatsächlich als komplexerer Matrixversuch7,9 mit mehreren Behandlungen, mehreren Mutationen und/oder gegossen werden mehrere Tumorarten.

Wir haben gezeigt, dass die Versuchsentwürfe von Korb-, Regenschirm- und Masterprotokollen geometrisch über Hyperflächen dargestellt werden können. Dies war plausibel, da Masterprotokollen ein zugrunde liegender Datensatz zugrunde liegt, der von Natur aus hochdimensional ist. Um aus solch einem hochdimensionalen genetischen Datensatz eine hypothesengestützte Schlussfolgerung zu ziehen, besteht die Gefahr, dass Form und Struktur der Gesamtdaten außer Acht gelassen werden. So wie in einer klinischen Standardstudie „kleine“ Datensätze mithilfe zusammenfassender Statistiken analysiert werden, um einen Eindruck von den Daten zu erhalten, ist die Zusammenfassung hochdimensionaler Daten mithilfe von Tabellen und deskriptiven Statistiken möglicherweise nicht dazu geeignet, ein tieferes Verständnis der Daten zu gewinnen. Daher sind geeignete Visualisierungstechniken für die explorative Analyse hochdimensionaler biomedizinischer Daten erforderlich, was bei der Integration verschiedener Datentypen, z. B. klinischer Daten, Genexpression usw., noch schwieriger wird. Die Geometrie, die im Wesentlichen ein visueller Zweig der Mathematik ist, kann bei der Konstruktion von Daten hilfreich sein Eine solche explorative Analyse könnte nicht nur dazu beitragen, potenzielle Untergruppen zu entdecken, die ein bestimmtes Muster von Biomarkermessungen teilen, sondern auch ein besseres Verständnis für die Gestaltung von Masterprotokollen liefern und überwachte oder unbeaufsichtigte Analysen leiten.

In unserer neuartigen geometrischen Konstruktion des Master Manifold haben wir gezeigt, wie die vorgeschlagenen Methoden auf reale Daten angewendet werden können, indem wir jeder Hyperoberflächendimension einen Krankheitsklassifikator, prädiktive Biomarker und Behandlungsarme zuordnen. Dies wurde durch die Einbeziehung eines konkreten Beispiels aus der gezielten Krebstherapie mit Tumortypen und Mutationen weiter verdeutlicht. In zukünftigen Arbeiten werden Teilmengen hochdimensionaler Krebsdaten verwendet, um reale Hyperoberflächen zu generieren, deren Visualisierung in Form und Struktur Triologen und Onkologen Hinweise darauf geben wird, welche Teile der Oberfläche Schwerpunktbereiche sein sollten, um die Ziele von Wirksamkeitsstudien zu erreichen , ähnlich wie Konturdiagramme des dualen Arzneimittel- oder Dosiseskalationsmodells den Forschern helfen, sich auf Phase-1-Studien zu konzentrieren, um maximal tolerierte Dosen oder dosislimitierende Toxizitäten zu erreichen.

Zu den Schwerpunkten zukünftiger Forschung, die sich aus unserem Ansatz ergibt, kann die Darstellung explorativer Analysen mithilfe von Hyperoberflächen gehören, um Muster aufgezeichneter und fehlender Biomarkerdaten zu visualisieren22, tumoragnostische signifikante Assoziationen zu visualisieren23, um zugrunde liegende potenzielle Studiendesigns zu identifizieren, und multimodale Daten24 entlang der mehreren Dimensionen zu integrieren einer Hyperoberfläche, um ein ganzheitliches Verständnis scheinbar unterschiedlicher Datentypen zu erlangen, die zu den gewünschten Krankheitsergebnissen beitragen.

Die hier etablierte geometrische Darstellung von Masterprotokollen in Form von dreidimensionalen Hyperflächen ebnet den Weg für die Verallgemeinerung auf vierdimensionale und möglicherweise höherdimensionale innovative Versuchsdesigns für Krebstherapeutika, bei denen das Interesse an der Entwicklung multiomischer Medikamente liegt. Daher würden zusätzlich zu dem Medikament, das auf den Krankheitsklassifikator und den Biomarker oder die Mutation abzielt, zusätzliche biologische Ziele aus einer Reihe von Transkriptomik-, Proteomik- und anderen Einzelzell-Multiomics ausgewählt, die dazu beitragen können, wirksamere personalisierte Behandlungen und Kombinationstherapien zu entwickeln, die besser sind die Mikroumgebung des Tumors einbeziehen.

Während der aktuellen Studie wurden keine Datensätze generiert oder analysiert.

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Abteilung für Gesundheitswissenschaften, Warwick Medical School, University of Warwick, Coventry, Großbritannien

Deepak Parashar

Warwick Cancer Research Centre, University of Warwick, Coventry, Großbritannien

Deepak Parashar

Das Alan Turing Institute for Data Science and Artificial Intelligence, The British Library, London, Großbritannien

Deepak Parashar

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DP konzipierte die Forschungsidee, bereitete die Zahlen vor und verfasste das Manuskript.

Korrespondenz mit Deepak Parashar.

Der Autor gibt keine Interessenkonflikte an.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Parashar, D. Erschließung multidimensionaler Krebstherapeutika mithilfe geometrischer Datenwissenschaft. Sci Rep 13, 8255 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34853-x

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Eingegangen: 17. August 2021

Angenommen: 09. Mai 2023

Veröffentlicht: 22. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34853-x

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